流化床技術(shù)在制藥工業(yè)應(yīng)用的現(xiàn)狀及前景
流化床又稱沸騰床，流化床技術(shù)在我國制藥工業(yè)的應(yīng)用應(yīng)回溯到上世紀(jì)80年代，從原先的流化床干燥發(fā)展到流化床混合、流化床包衣、流化床制粒（丸）和流化床粉碎等方面的應(yīng)用，在制劑應(yīng)用方面由原先的固體制劑發(fā)展到其它制劑，特別在制粒干燥方面上作出了杰出的貢獻?？梢哉f，流化床技術(shù)為我國制藥工業(yè)的發(fā)展意義重大，流化床賦予物料呈現(xiàn)的流態(tài)化性能會延伸出其它的應(yīng)用，而今人們有必要把這一經(jīng)典的技術(shù)發(fā)揚光大。本文從流化床的基本概念入手，分析和比較了流化床在制藥工業(yè)應(yīng)用的現(xiàn)狀，也闡述了幾種流化床設(shè)備的特點，同時憧憬了流化床技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用前景。
1流化床的基本概念
1.1流化現(xiàn)象的概念 在一個設(shè)備中，將顆粒物料堆放在分布板上，當(dāng)氣體由設(shè)備下部通入床層，隨氣流速度加大到某種程度，固體顆粒在床層上產(chǎn)沸騰狀態(tài)，這狀態(tài)稱流態(tài)化，而這床層也稱流化床。采用這樣方法輔于其它技術(shù)可完成物料的干燥、制粒、混合、包衣和粉碎等功能。 由于固體顆粒物料的不同特性，以及床層和氣流速度等因素不同，床層可存在3種形態(tài)如圖1所示。 V< Vmf V≥Vmf Vmf< V < Vt V≥Vt 死床 流化床 流化床
（1）階段（固定床），當(dāng)流體速度較低時，在床層中固體顆粒雖與流體相接觸，但固體顆粒的相應(yīng)位置不發(fā)生變化，這時固定顆粒的狀態(tài)為固定床；
（2）第二階段（流化床），當(dāng)固定床階段的流體流速逐漸增加到某一點時，固體顆粒就會產(chǎn)生相互間的位置移動，若再增加流體速度，而床層的壓力損失保持不變，固體顆粒在床層就會產(chǎn)生不規(guī)則的運動，這時的床層就處于流態(tài)化；
（3）第三階段（氣流輸送），當(dāng)流體流速大于固體顆粒的沉降速度時，這時固體顆粒就不能繼續(xù)停留在容器內(nèi)，而被氣流帶出容器。
對制藥工業(yè)應(yīng)用來說，干燥、制粒、混合、包衣等是利用第二階段運行的，對粉碎則可利用第二階段與第三階段而工程運行的。
1.2 聚式流態(tài)化的概念 流態(tài)化又有散式和聚式之分，而一般流化床所遇到的大都數(shù)均是聚式流態(tài)化。在聚式流態(tài)化出，固體顆粒不是以單個的形式出現(xiàn)，而是以顆粒團的形式出現(xiàn)。流態(tài)化技術(shù)在制藥工業(yè)運用時，一般固體顆粒和流體密度相差較大（如熱空氣、惰性氣體的密度很?。Ｔ趯嶋H運用中，工藝參數(shù)和設(shè)備設(shè)計不當(dāng)易造成“溝流”和“騰涌”現(xiàn)象如圖2所示。
溝流 騰涌
（1）“溝流”，在流體通入固定床層時，由于各種原因使流體在床層中分布不均勻，使床層的局部地方產(chǎn)生短路，使相當(dāng)多的流體通過短路流過床層。若產(chǎn)生“溝流”，對流化床干燥設(shè)備來說，會使干燥介質(zhì)與被干燥物料接觸不良，干燥效果降低。 （2）“騰涌”，當(dāng)流化床內(nèi)顆粒大小分布不均勻、氣體通過分布不均勻以及流化床的高度與直徑比較大因素時，會使床層內(nèi)部氣泡匯合長大，直至氣泡直徑大到接近于床層內(nèi)徑時，固體顆粒在床內(nèi)形成活塞向上運動，顆粒會向上拋出很高，小顆粒被氣流所夾帶，大顆粒然后紛紛落下。如此循環(huán)，也會使固體顆粒與干燥介質(zhì)流體接觸不良，干燥效果降低。 2流化床技術(shù)及設(shè)備在制藥工業(yè)應(yīng)用的現(xiàn)狀分析 流化床技術(shù)早應(yīng)用于干燥工業(yè)是1948年在美國建立多爾-奧列弗固體流化裝置，而我國是在1958年以后開始應(yīng)用流化床技術(shù)，首先是在食鹽工業(yè)上應(yīng)用，繼后被廣泛應(yīng)用于化肥、顏料、塑料、制藥等方面，其中，其真正應(yīng)用在制藥工業(yè)是在1980年以后，那時只應(yīng)用在固體制劑的干燥。而今流化床技術(shù)在制藥工業(yè)已從單純的流化床干燥發(fā)展到流化床包衣、流化床制丸、流化床混合及流化床粉碎，特別是近年所延伸至包衣、制粒（丸）功能,新功能與原傳統(tǒng)的制劑工藝相比體現(xiàn)出其它的優(yōu)勢。 2.1流化床干燥技術(shù)及設(shè)備的現(xiàn)狀分析 2.1.1流化床干燥特性的分析 流化床干燥利用熱空氣流使?jié)耦w粒懸浮，流態(tài)化的沸騰使物料熱交換，把水分帶走達到干燥，其采用熱風(fēng)流動對物料進行氣-固二相懸浮接觸的質(zhì)熱傳遞達到濕顆粒干燥。 (源自：無錫市志邦干燥設(shè)備制造有限公司 http://www.zbgzsb.com)
2.1.1.1流化床干燥的優(yōu)點
（1）由于物料和干燥介質(zhì)接觸面積大，同時物料在床內(nèi)不斷地進行激烈攪動，所以表現(xiàn)為傳熱效果良好及床層內(nèi)溫度比較均勻，具有很高的熱容量系數(shù)（或體積傳熱系數(shù)），一般可達8000~25000kJ/（m3·h·℃），另具有生產(chǎn)能力大特點；
（2）由于流化床內(nèi)溫度分布均勻，從而避免了產(chǎn)品的任何局部的過熱，所以特別適用于某些熱敏物料干燥；
（3）在同一設(shè)備內(nèi)可以進行連續(xù)操作，也可進行間歇操作；
（4）物料在干燥器內(nèi)的停留時間，可以按需要進行調(diào)整，所以產(chǎn)品含水率穩(wěn)定；
（5）干燥裝置運動部件少，從而設(shè)備的投資費用低廉，維修工作量較小。
2.1.1.2流化床干燥的缺點
（1）被干燥物料顆粒度有一定的，一般要求不小于30微米，不大于4毫米為合適，粒度太小易被氣流夾帶，粒度太大不易流化；
（2）當(dāng)幾種物料混在一起干燥時，則要求幾種物料的相對密度應(yīng)接近；
（3）含水量過高易粘結(jié)成團的物料，一般不適用，同時易結(jié)壁和易粘結(jié)團的物料會在流化過程中產(chǎn)生結(jié)壁和堵床現(xiàn)象； （4）由于流化干燥器的物料返混比較激烈，所以在單級連續(xù)式流化干燥裝置中，物料停留時間不均勻，有可能發(fā)生未經(jīng)干燥的物料隨產(chǎn)品一起排出床層。
2.1.2流化床干燥設(shè)備現(xiàn)狀的分析 流化床干燥又稱沸騰干燥，其利用熱空氣流使?jié)耦w粒懸浮，流態(tài)化的沸騰使物料熱交換，把水分帶走達到干燥。其采用對流方式干燥方式，氣固兩相大面積接觸，表現(xiàn)出料床溫差小、干燥速度快、成品含水均勻等沸騰干燥特點，廣泛適用于產(chǎn)量大的品種。流化床干燥設(shè)備應(yīng)用在制藥工業(yè)上常有臥式沸騰床干燥機、高效沸騰干燥機等。
2.1.2.1沸騰床干燥機 沸騰床干燥機如圖3所示由空氣過濾器、加熱器、沸騰床主機、旋風(fēng)分離器、布袋除塵器、高壓離心風(fēng)機、操作臺組成。當(dāng)粉粒狀固體物料由加料器加入沸騰床干燥機中，過濾后的潔凈空氣加熱后由鼓風(fēng)機送入流化床底部經(jīng)多孔分布板與固體物料接觸，形成流態(tài)化達到氣固的熱質(zhì)交換，物料干燥后由排料口排出，廢氣由沸騰床頂部排出經(jīng)旋風(fēng)除塵器組和布袋除塵器回收固體粉料后排空。 沸騰床干燥機是能連續(xù)進出料，并具有產(chǎn)量大的特點，目前主要應(yīng)用于中藥沖劑生產(chǎn)上。但其生產(chǎn)效果并不如人意，主要原因表現(xiàn)為：
（1）原始結(jié)構(gòu)設(shè)計存在缺陷，結(jié)構(gòu)上未能有效避免清洗死角與盲區(qū)；
（2）在真正意義上達不到連續(xù)進出料要求。
該類機型國內(nèi)有多家仿制，但都離不開仿國外二大代表機型，一類代表為美國Ventilex公司，已實現(xiàn)單機蒸發(fā)量達5000kgH2O/h；另一類是德國Glatt公司的GF系列產(chǎn)品，已達到單機蒸發(fā)能力1600 kgH2O/h。國產(chǎn)機型與這兩類設(shè)備主要差異表現(xiàn)為： （1）床層的零壓設(shè)計及控制；
（2）粉塵回收裝置及系列的設(shè)計；
（3）為清洗SOP設(shè)計的快速拆裝結(jié)構(gòu)；
（4）有機溶煤有效回收裝置。
2.1.2.2高效沸騰干燥機如圖2所示 空氣經(jīng)加熱凈化后，由引風(fēng)機從下部導(dǎo)入，穿過料斗的多孔網(wǎng)板。在工作室內(nèi)，經(jīng)攪拌和負(fù)壓作用形成流態(tài)化，水分快速蒸發(fā)后隨著排氣帶走，物料快速干燥。高效沸騰干燥機特點為：
（1）流化床為圓形結(jié)構(gòu)避免死角；
（2）床內(nèi)設(shè)置攪拌，避免了潮濕物料的團聚及干燥過程中形成溝流“溝流”；
（3）采用翻頃卸粒，方便迅速徹底，操作簡便，清洗方便；
（4）密封負(fù)壓操作，無粉塵外泄；
（5）干燥速度快，溫度勻稱，每批干燥時間一般在20-30分鐘。 該機型是針對濕顆粒干燥設(shè)計的，由于結(jié)構(gòu)簡單，價格低而在我國藥廠得到廣泛應(yīng)用，國外所占比例很小。該機尚待解決的問題是：由于內(nèi)置攪拌結(jié)構(gòu)，應(yīng)克服密封及快卸清洗。 2.2流化床制粒（丸）技術(shù)及設(shè)備的現(xiàn)狀分析
2.2.1流化床制粒（丸）特性的分析 流化床制粒是在流化床干燥工藝中輔助粘合劑噴霧工藝而成，流化床制粒又稱一步法制粒，其集混合、制粒、干燥于一體。其原理為：利用氣流作用，使粉粒產(chǎn)生流態(tài)化而混合。粘合劑采用氣流式噴霧定量噴灑在粉體上，使其凝集，并采用熱風(fēng)流動對物料進行氣-固二相懸浮接觸的質(zhì)熱傳遞達到顆粒干燥。 2.2.1.1流化床制粒的優(yōu)點
（1）集混合-制粒-干燥于一體，混合的時間、產(chǎn)品水分含量、干燥后制粒質(zhì)量和均勻性等滿足相應(yīng)要求；
（2）制粒成品顆粒較松，粒度20~80目左右，且成品外觀近似球形，流動性好；
（3）生產(chǎn)效率高、勞動強度低；
（4）混合、制粒、干燥過程均應(yīng)在全封閉負(fù)壓狀態(tài)下，以防止粉塵污染和飛揚，受外界污染低。
2.2.1.2流化床制粒的缺點
（1）電耗較高；
（2）洗清相對困難；
（3）控制不當(dāng)易產(chǎn)生污染。 近年開發(fā)的氣動旋流式流化床既可制粒又可包衣。同時，離心式流化床制丸可以制造出多孔性球形顆?；蛐⊥?，適用于高密度小直徑顆粒的批量生產(chǎn)。由于這些技術(shù)在流化制粒或制丸的同時，又能完成包衣，故此點歸入2.3流化床包衣部分闡述。
2.2.2流化床制粒（丸）設(shè)備現(xiàn)狀的分析 2.2.2.1沸騰制粒機 沸騰制粒機（又稱一步制粒機）如圖5所示是集混合-制粒-干燥于一體的設(shè)備。沸騰制粒機是目前藥廠廣泛選用的制粒設(shè)備，其工藝亦日趨成熟，目前國內(nèi)已有70余家單位生產(chǎn)此類設(shè)備。沸騰制粒機特點：
（1）進風(fēng)采取2～3級過濾、引風(fēng)機帶有消音裝置，整個混合、制粒、干燥工藝過程從進風(fēng)、霧化、排風(fēng)都處于全封閉狀態(tài)； （2）機器的噴霧壓力與粒度、進排風(fēng)溫度及風(fēng)量、負(fù)壓、粘合劑用量及濃度等應(yīng)滿足實際工藝要求，并使制?？焖俑稍?、均勻；
（3）采用多流體霧化器，且整個粘合劑噴霧有程序控制；
（4）其捕集塵布袋過濾器兩端壓差，能自動測查并可控，使床內(nèi)保持好流化狀態(tài)；
（5）雙捕集濾袋系統(tǒng)，清灰徹底。 國際上此類設(shè)備以GLATT及Aeromatic公司相應(yīng)產(chǎn)品為代表，國內(nèi)沸騰制粒機與國際同類科學(xué)技術(shù)相比，尚有很大差距，主要表現(xiàn)在以下幾方面：
（1）介質(zhì)預(yù)處理裝置的設(shè)計，在GLATT及Aeromatic公司所推薦的一步制粒流程中，已納入進風(fēng)除濕功能，國內(nèi)目前尚未如此設(shè)計；
（2）在配件選擇方面，國外設(shè)備采用一種經(jīng)緯高強度抗靜電布過濾袋，清灰效果良好，風(fēng)阻小，且經(jīng)久耐用，而目前國內(nèi)尚無此類產(chǎn)品供選擇；
（3）在控制上，國外設(shè)備可做到工藝重復(fù)性，控制帶有各相關(guān)工藝參數(shù)的連鎖、反饋及與工藝要求匹配的變量差錯設(shè)計，其工藝重復(fù)性強，國內(nèi)尚達不到要求；
（4）在結(jié)構(gòu)上，國外設(shè)備設(shè)計制作過程嚴(yán)格遵守GMP規(guī)范，如清洗液的排泄，動（靜）部位的密封，法蘭處流態(tài)化死角等方面處理是合理有效的，而國內(nèi)大部分產(chǎn)品的制作設(shè)計上，嚴(yán)格來說，離GMP規(guī)范尚有距離。 然而，國際上以GLATT及Aeromatic公司相應(yīng)產(chǎn)品為代表，其產(chǎn)品在全球占具絕對的份額。雖然產(chǎn)品科學(xué)，但也尚存不完善之處，如國外產(chǎn)品的應(yīng)用范圍窄，機型偏重單品種，而我國藥廠普遍存在品種繁多，所以要求技術(shù)設(shè)計應(yīng)考慮其它的通用性。此外，原進口機型測繪的標(biāo)準(zhǔn)型通用性差。 (源自：無錫市志邦干燥設(shè)備制造有限公司 http://www.zbgzsb.com)
2.2.2.2連續(xù)流化床制粒機 連續(xù)流化床制粒機如圖6所示，在傳統(tǒng)沸騰干流技術(shù)中溶入噴霧和氣流分級的技術(shù)，它是流化床設(shè)備的衍生產(chǎn)品。其特點：
（1）采用流化冷卻（干燥）方式，質(zhì)熱傳遞快；
（2）噴霧方式制粒，產(chǎn)品強度可控；
（3）氣源系統(tǒng)分級，成品粒度范圍小；
（4）連續(xù)式制粒作業(yè)，生產(chǎn)效率高。 主要用于醫(yī)藥、食品、化工等行業(yè)的粉末物料混合、干燥、制粒、顆粒"噴涂"、放大、熔融液冷卻造粒等作業(yè)。 2.3流化床包衣技術(shù)及設(shè)備的現(xiàn)狀分析
2.3.1流化床包衣技術(shù)特性的分析 流化床包衣是在流化過程中，所有的顆粒都懸浮在流化氣流中，表面完全暴露，可以噴射各種包衣液，并進行濕熱交換。其中，流化狀態(tài)是由被流化物料的特性及設(shè)備的結(jié)構(gòu)而定，由于每種技術(shù)不同，其流化狀態(tài)也不同。常有三種噴霧技術(shù)進行包衣，即頂噴（標(biāo)準(zhǔn)床）、底噴（Wurster）及側(cè)噴（rotor）三種形式，為了使衣膜均勻連續(xù)，盡量做到減少液滴的行程（即液滴從噴頭出口到達顆粒表面的距離），以減少熱空氣對液滴產(chǎn)生的噴霧干燥作用，使得液滴到到被包顆粒表面時，基本能保持其原有特性，以達到均一性、合適鋪展性和衣膜的均勻連續(xù)性。 2.3.1.1頂噴式流化床包衣的特性 頂噴式流化床通常物料槽是圓錐形，噴槍在流化界面上低位，流化氣流通過底部篩網(wǎng)進入料槽，隨氣流量的增加，原靜止物料受到氣流推動而流化。其中，顆粒受氣流推動從料槽中加速運動經(jīng)過噴嘴，噴嘴噴出包衣液包裹到不規(guī)則運動物料表面，其方向與顆粒運動方向相反。頂噴式流化床易產(chǎn)生二大問題：
（1）逆向噴液會使噴嘴到顆粒表面距離增加，熱空氣對液滴的揮發(fā)也加大，從而影響液滴的粘性、鋪展性和衣膜的成形； （2）不規(guī)則的流化狀態(tài)不可能有效地控制液滴到被包顆粒運動的均勻性。 頂噴式流化床技術(shù)優(yōu)點為：批量大、安裝簡便和換批清洗方便。而缺點為：應(yīng)用范圍窄、顆粒易粘連及不適宜顆粒的包衣。
2.3.1.2底噴式流化床包衣的特性 底噴式流化床包衣是威斯康星州大學(xué)Dale Wurster博士于1959年創(chuàng)立，其基理為：噴動流態(tài)化與噴霧相結(jié)合，形成噴泉狀態(tài)，使工業(yè)化包衣變得現(xiàn)實，其工藝的廣泛運用至今尚無其它形式所能相比。在流化床包衣設(shè)備分布板中央設(shè)置霧化器，即底噴流化床（也稱Wurster系統(tǒng)），其中，帶擴展室的物料床中心設(shè)置圓形導(dǎo)向筒，分布板在導(dǎo)向筒區(qū)域內(nèi)具有較大的開孔率，以滿足大部分風(fēng)量通過，形成類噴泉式的流態(tài)化，粉粒從導(dǎo)向筒內(nèi)由氣流加速而上升，再離開導(dǎo)向筒進入擴展室，爾后風(fēng)速急巨下降使物料下落進入床體與導(dǎo)向筒之間的環(huán)隙區(qū)域，如此的循環(huán)。使物料具有高度的分散性，因而底噴包衣工藝具有人們所期望的工藝重復(fù)性。底噴式流化床包衣的二大工藝特點為：
（1）同向噴液會使噴液方向與顆粒運動方向一致，這種運動所呈現(xiàn)出快速、持續(xù)和均一；
（2）包衣液是噴灑在噴嘴附近運動有序的顆粒表面，故液滴到被包顆粒表面距離很短，易形成連續(xù)緊密的衣膜。 底噴式流化床包衣的優(yōu)點：衣膜質(zhì)量好、適用范圍廣及中等批量生產(chǎn)。底噴式流化床包衣的缺點是工藝改變時需對機器內(nèi)多孔板替換。 隨著微丸制劑與緩控釋包衣這一新型制藥工藝的興起，微丸制劑及緩控釋包衣以掩味、著色、防潮、抗氧化、遮光、胃溶、隔熱、腸溶、緩釋及控釋的特點決定了相應(yīng)設(shè)備的市場。在國內(nèi)，底噴Wurster系統(tǒng)是目前微丸制劑與緩控釋包衣廣泛運用的裝置，往往該類設(shè)備是集制丸與包衣合為一體。國內(nèi)是本人率先申請，目前我公司產(chǎn)品產(chǎn)量從150g/批至200kg/批。用戶使用達65家，應(yīng)用于從粉體包衣至微丸的緩控釋產(chǎn)品。
2.3.1.3 側(cè)噴式流化床包衣的特性 側(cè)噴式流化床包衣是較新的技術(shù)，側(cè)噴式流化床包衣原理為：物料槽是圓柱形，底部帶有一個可變速轉(zhuǎn)盤，轉(zhuǎn)盤可上下移動，以調(diào)節(jié)進氣量，包衣液則通達料槽壁上的霧化噴嘴加入料槽內(nèi)，噴嘴噴射方向與顆粒流化的方向一致，將包衣液切向噴入料槽內(nèi)。顆粒在料槽內(nèi)的運動呈旋狀、均勻及有序，這是由于三個力合成所至，即顆粒自身重力（導(dǎo)向顆粒向下運動）、通過間隙的向上的氣流作用力（使顆粒向上運動）及轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)動產(chǎn)生的離心力（使顆粒沿轉(zhuǎn)盤周圍運動），這三個力合成使得顆粒呈螺旋狀運動。側(cè)噴式流化床包衣的三大工藝特點為：
（1）同向噴液，噴嘴埋入物料內(nèi)，這樣液滴行程短；
（2）顆粒的混合與噴射霧化的幾率均等；
（3）在噴液區(qū)域顆粒高度集中。 側(cè)噴式流化床包衣完全可以和底噴式流化床包衣相媲美，不足之處是產(chǎn)生較大的機械摩擦力，不適用脆碎物料。側(cè)噴式流化床包衣常用于生產(chǎn)大批量的藥丸，也可用于包緩、控釋衣膜。
2.3.1.4頂噴、底噴及側(cè)噴形式的比較 對頂噴、底噴及側(cè)噴這三種噴霧方式來說，在流化床包衣中是各有其特點，現(xiàn)把其比較列表如表1所示，從中可看到，隨著現(xiàn)代制劑工藝的發(fā)展，單一的床型已無法滿足要求。
表1 機噴底噴側(cè)噴3種方式比較 床型 風(fēng)量 物料分散性 流態(tài)化 物料脆碎度 干燥速率 成?？紫堵?用途
頂噴 大 中 隨機 高 快 大 制粒 底噴 中 高 規(guī)則 低 中 中 包衣 側(cè)噴 小 低 規(guī)則 低 低 低 包衣、制粒（丸）
2.3.1.5旋流流化制粒包衣 旋流流化制粒包衣技術(shù)起源為德國Huttlin公司率先推出的Kugelcoater多功能制粒包衣機運用“渦輪驅(qū)動底盤”，將三種噴霧流化床有機結(jié)合，是流態(tài)化新技術(shù)的大成就，根據(jù)其原理和實際國情，常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備廠2002年開發(fā)了LBF旋流流化床制粒包衣機。粉末或顆粒在的流化床內(nèi)，受到環(huán)隙空氣浮力、旋轉(zhuǎn)離心力及自身重力的作用，呈環(huán)周繩股狀，粘和劑或包衣液噴入料層形成真球度及高的丸?；蜻B續(xù)均勻的衣膜，其中，轉(zhuǎn)子速度連續(xù)可控。粒丸在床內(nèi)處于泛丸狀態(tài)，結(jié)果是其表面致密，真球度及高。
（1）旋流流態(tài)化與頂噴法造粒對照如表2所示：
表2 旋流流態(tài)化與頂噴法造粒對照 機型 沸騰制粒機 噴霧干燥制粒機 旋流流化床制粒包衣機 板蘭根浸膏：糖粉 1：3 1：3 1：3 初始投料 96 120 120 浸膏 γ=1.2g/cm3 γ=1.2g/cm3 γ=1.2g/cm3 造粒時間 100min 75min 52min 粒度 30-60目 77% 30-60目 82% 10-40目 91%
（2）旋流流化床包衣較wurster底噴包衣而言，其噴霧范圍不必加以限制，霧粒處于料層內(nèi)擴展，可設(shè)置多槍操作，旋流流化床包衣有關(guān)工藝參數(shù)如表3所示：
表3 旋流流化床包衣工藝參數(shù) 物料 鹽酸頭孢它美脂 伊曲 康唑 奧美拉唑 植酸酶 檸蒙酸 鹽酸地爾硫 包衣功能 掩味 胃溶 緩釋 保持活性 防潮 控釋 增重 15% 64.2% 25% 8.5% 5% 25% 膜材 Eudragit E100 Eudragit E100 HPMCP HPMC HPMC Eudragit RS100 進風(fēng)溫度(℃) 55 53 47 45 60 40 成品粒度(目) 40～80 20～25 20～30 14～40 10～30 18～24
2.3.2流化床包衣設(shè)備現(xiàn)狀的分析
（1）（底噴）流化床包衣機 流化床制粒包衣機如圖7所示是運用底噴流態(tài)化機理,控制物料在床內(nèi)開成有序運動,實現(xiàn)精確的造粒、包衣的功能。其可應(yīng)用：≥μ50m的粉末包衣、粒、丸（≤6mm）掩味、著色、熱熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸腸溶衣、緩釋包衣、控釋包衣、懸浮液、溶液涂層放大等。其特點：
（1）物料高度分散，物料在導(dǎo)向筒內(nèi)處于氣流輸送狀態(tài)，分散性好，伴隨衣膜的噴涂，而不致于產(chǎn)生粘連；
（2）底噴，霧粒與物料同向運行，其到達物料的距離很短，濕分不致于快速蒸發(fā)掉，與物料產(chǎn)生良好的附著，并具有強的鋪展性，使得衣膜牢固、連續(xù)；
（3）規(guī)則流型的流態(tài)化，噴泉式流態(tài)化能使設(shè)備中物料具有重現(xiàn)性良好的運行軌跡，這一點是嚴(yán)格包衣操作所不可缺少的，其目的是讓物料與霧粒接觸機會均等，包衣才會均勻。同時，物料本身形成自轉(zhuǎn)，其表面任一角度與霧粒接觸機會均等。因而，對于緩釋、控釋而言，底噴工藝形成的衣膜連續(xù)均勻；
（4）衣膜性能，底噴流化床的噴泉規(guī)則流使得“完全”包衣變得可行，并具有耗用衣材較少、衣膜均勻的特點；
（5）在結(jié)構(gòu)上，一是導(dǎo)向筒高度可調(diào)，隨著物料粒徑變大，其高度會有所改變；二是流化分布板是隨物料性質(zhì)變化的，其開孔率及其分布采取替換方式調(diào)節(jié)；三是導(dǎo)向筒高度的合適設(shè)計，根據(jù)“死床”高度設(shè)計高度太高，碰撞加劇，會產(chǎn)生“衣層”脫落，高度設(shè)計太低會影響物料由流化區(qū)飛向包衣區(qū)遷移，從而引起產(chǎn)生包衣不均；
（6）工業(yè)化放大，底噴床可完成400g至500kg的包衣操作，大生產(chǎn)時，床內(nèi)設(shè)置至7個噴頭，能同時要求具備七個一致的噴泉流，我公司已可在LDP-120流化制粒包衣機型噴頭裝至5個。在化工領(lǐng)域，常州佳發(fā)已成功生產(chǎn)數(shù)臺1000kg/批底噴包衣流化床設(shè)備。 2.3.2.2多功能制粒包衣機 多功能制粒包衣機如圖8所示是集噴霧干燥制粒-離心包衣-流化包衣-干燥于一體的多功能設(shè)備。該機兼容多種工藝操作，特別適用于醫(yī)藥、食品、化工等行業(yè)多品種、多劑型制粒、制丸及包衣，可制備粉體物料制粒及包衣；制備50μm大小的微粒并包衣；制備多孔性速溶顆粒、多層緩釋控釋包衣、球形制粒及包衣；中成藥流浸膏制粒及包衣；制備致密球（丸）形顆粒及包衣；粉粒、粒狀、團狀物料干燥。其特點：
（1）通過互換流化床達到一機多用；
（2）在一機上完成制粒、制丸、包衣、干燥操作；
（3）系列化，已有FLP1～FLP120多種機型；
（4）新藥開發(fā)的合適設(shè)備。
2.3.2.3旋流流化制粒包衣機 旋流流化制粒包衣機如圖9所示，其原理：空氣經(jīng)凈化處理后，由加熱器升溫至操作溫度，經(jīng)輻射渦流式葉片，切向進入流化床，驅(qū)動床內(nèi)物料形成旋轉(zhuǎn)流，由于氣流的浮力，物料同時進行翻騰，在此狀態(tài)中，物料處于懸浮狀態(tài)，其表面積完全暴露在氣相中進行快速的傳熱傳質(zhì)對流干燥，水份隨排風(fēng)經(jīng)過濾器排出，埋伏在驅(qū)動盤上的氣流式霧化器，沿氣流方向同向噴霧，粉子經(jīng)潤濕聚集，架橋成粒或霧粒在粉粒（丸）表面涂敷，鋪展成膜，完成包衣操作。旋流流化制粒包衣機可適用于粉末微粒、微粒包衣、制丸、包衣等，且特適用制致密顆粒（增加比重），也可制大粒（8-20目）沖劑。
2.3.2.4旋流流化制粒包衣機特點
（1）輻射式進風(fēng)驅(qū)動盤的特點，熱空氣以輻射切向進入，物料作三維運動，用頂噴流化床比較達到快速混合并不產(chǎn)生分層。其物料在床內(nèi)行成旋轉(zhuǎn)翻騰，比頂噴為規(guī)則，因而利于實現(xiàn)粉、粒、丸均勻包衣。而物料在床內(nèi)運行同時，產(chǎn)生自轉(zhuǎn)，其表面成膜厚度均勻，因而可應(yīng)用于緩控釋包衣。同時，旋轉(zhuǎn)流態(tài)化行成物料間相互擠壓，成粒密度較高，對于填充要求大比重制粒特別合適。另外，物料旋流及自轉(zhuǎn)，成粒真球度高，適當(dāng)?shù)妮o料配比，可完成丸劑制備作業(yè)。
（2）霧化器的特點，采用三流體霧化器，內(nèi)層氣用以霧化，外層氣則在出口處將霧化區(qū)與物料隔離，確保無粘連。其霧化器埋入物料層作底噴操作，霧粒到達物料表面距離短，粘結(jié)劑可充分潤濕物料，造粒時間縮短。同時，霧化器埋入物料層底噴操作，霧粒到達物料表面距離短，包衣時，霧粒不致形成噴霧干燥，確保完全利用，生產(chǎn)成本低；另多噴槍作業(yè)并不產(chǎn)生交叉影響，生產(chǎn)效率提高。
（3）CIP在位清洗的特點，360°旋轉(zhuǎn)快裝清洗頭，可實現(xiàn)主機內(nèi)快速清洗作業(yè)。同時，不銹鋼燒結(jié)過濾器，清洗時不需拆卸。
（4）進出料的特點，利用引風(fēng)機，采取負(fù)壓氣流輸送上料，避免粉塵飛揚。同時，利用物料旋轉(zhuǎn)所產(chǎn)生的離心狀態(tài)，從旁側(cè)快速卸料。
（5）除塵裝置的特點，排風(fēng)攜帶的粉塵被布袋有效攔截，除塵是利用鼓風(fēng)完成。同時，除塵利用鼓入熱風(fēng)，避免過濾器潮濕堵塞。此外，強熱風(fēng)量反吹除塵，清灰干凈。
2.3.3對流化床包衣設(shè)備制造的看法 與一步制粒機比較而言，國內(nèi)流化床包衣技術(shù)尚屬剛起步階段，其主要原因是Wurster系統(tǒng)是建立在噴動流態(tài)化的機理上，對其機理的理論和實驗研究還不完善，要提升設(shè)備的制造和應(yīng)用的話，本人自己看法有3點。 一是，被制粒包衣物料的粒子直徑、比重及增重比等特性差異較大，要真正可靠應(yīng)用于相應(yīng)要求的制粒包衣生產(chǎn)上，包衣--流化區(qū)域風(fēng)量分配及開孔率的設(shè)計是其技術(shù)核心。因此，必須具備供試驗的小機型，同時還要具備生產(chǎn)機型的試驗臺，目前國內(nèi)僅有約2家具備此條件； 二是，必要檢測儀器的配備，一臺流態(tài)化包衣機的配套裝備需要在小試獲得的數(shù)據(jù)指導(dǎo)下進行選型、設(shè)計及制造，因而應(yīng)相應(yīng)配備溶出儀、紫光分度儀等儀器； 三是，制劑工藝技術(shù)、輔料選擇以及包衣膜材的配制均是此項制劑生產(chǎn)領(lǐng)域的基礎(chǔ)，也是流化床包衣機設(shè)計必須先行的一步，這里要有相關(guān)人士作研究，研究人士既要懂工藝又要懂設(shè)備，二者有機結(jié)合才能營造出流化床應(yīng)用的新天地。
從國際科學(xué)流態(tài)化包衣設(shè)備經(jīng)驗來看，以Glatt、Aeromatical、Disonia等公司為主代表廠商均具備齊全的實驗裝備、檢查方法及與之相適應(yīng)的工藝技術(shù)人員，并廣泛的在全球與藥廠進行售前服務(wù)及項目合作，此點可讓我國學(xué)習(xí)和借鑒。 2.4流化床粉碎技術(shù)及設(shè)備的現(xiàn)狀分析 除流化床技術(shù)有上述運用外，流化床近年被用于氣流超微粉碎上。在氣流超微粉碎主機中采用流化床對撞式氣流粉碎機型式如圖10所示，當(dāng)物料送入粉碎室，氣流（可以惰性氣體，也可以是空氣）通過噴嘴進入流化床，被粉碎的粒子在高速噴射氣流交點碰撞，有文獻研究該點位于流化床中心，是靠氣流對粒子的高速沖擊及粒子間的相互碰撞而使粒子粉碎，不與腔壁產(chǎn)生磨損影響，所以幾乎無磨損。其中，流化床對撞式氣流粉碎機的結(jié)構(gòu)之所以幾乎無磨損或?qū)Ρ诿嬲凑承?，通過噴嘴的介質(zhì)只有氣流而不與物料同路進粉碎室，從而避免了粒子在途中產(chǎn)生的撞擊、摩擦以及沾粘沉積，也避免了粒子對管道及噴嘴的磨損。 流化床技術(shù)貫穿在氣流粉碎在物料整個工藝過程，包括物料的輸送、分級及收集過程。從制藥工業(yè)應(yīng)用來說，流化床氣流粉碎是氣流粉碎家族中合適的機型，主要是它粉碎過程的幾乎無磨損性質(zhì)決定，從根本上解決了粉碎設(shè)備在原料藥中的應(yīng)用，特別是無菌制劑上應(yīng)用，它解決“四個”難題，即一是易氧化性或熱敏性的控制；二是粉碎細(xì)度的控制；三是不溶性微粒的控制；四是設(shè)備能有效清洗和滅菌。 2.5流化床混合技術(shù)的現(xiàn)狀分析 基于流化床混合技術(shù)是混入其它設(shè)備類型中，這里不作專門分析。主要闡述一點，多種成分相聚，分離交錯頻繁急劇，因而混合時間短，但因比重懸殊除外。
3流化床技術(shù)及設(shè)備在制藥工業(yè)應(yīng)用發(fā)展前景的探討
3.1防爆安全方面的前景 國內(nèi)開發(fā)防爆安全型流化床設(shè)備僅有少廠商制造過，隨著國內(nèi)GMP的深入實施和新的劑型工藝出現(xiàn)，將會涉及其它有機溶煤，易燃易爆物料在流化床設(shè)備的應(yīng)用，它不僅涉及到自身物料的防爆性，而且涉及到靜電和粉塵爆炸問題，故防爆安全型流化床設(shè)備的開發(fā)具有很大的市場潛力。 3.2合作開發(fā)的前景 任何設(shè)備的形成依賴于工藝小試的技術(shù)，而新設(shè)備的發(fā)展將帶動新劑型和新工藝的變革。目前，新劑型開發(fā)是發(fā)展中國家制藥工業(yè)所普遍采用的途徑，其中緩控釋微丸的開發(fā)及工業(yè)化應(yīng)用，必須是制藥廠與藥機企業(yè)有機結(jié)合，做到兩者的結(jié)合、工藝設(shè)備互補以及技術(shù)共享，這樣具有良好前景。 (源自：無錫市志邦干燥設(shè)備制造有限公司 http://www.zbgzsb.com)
3.3工藝設(shè)備開發(fā)的前景 流化床技術(shù)在五十年代算得上革命性進步，其中革命是以丘林工程師為代表工程師代將其與噴霧技術(shù)相結(jié)合產(chǎn)生的一步制粒機；第二次革命是Wurster博士建立的底噴包衣柱，而德國HUTTLIN公司所開發(fā)的渦流驅(qū)動流態(tài)化當(dāng)推為第三次革命。運用渦流驅(qū)動產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)流態(tài)化，實際上將頂噴、底噴及切噴的優(yōu)點有機結(jié)合，其特點：一是規(guī)則流流態(tài)化，實現(xiàn)緩控釋包衣；二是噴霧可不必限制，涂敷時間短，快速作業(yè)；三是大風(fēng)量對流，干燥速度快，四是旋流流態(tài)化，可制得真球度高的丸劑及大比重顆粒。 由此看來，即下去第四次革命尤為重，它將集多種技術(shù)、低能耗、高效快速和符合GMP規(guī)范多種要點所展開，其意義重大。其中關(guān)于快速高效方面，筆者本人認(rèn)為，流化床屬于均勻床，物料溫度梯度小，亦即全混式流態(tài)化，物料隨機運動，因而不宜作緩控釋包衣。而德國Glatt公司以頂噴方式進行包衣技術(shù)成熟，由于高強度對流干燥及對噴霧的不加限制，因而是一種合適的高效方式，但應(yīng)解決如以下技術(shù)問題：
①截面風(fēng)速梯度；
②霧粒以涂敷方式與物料接合而不產(chǎn)生架橋造粒；
③包衣膜材過早被干燥或損失；
④流態(tài)化的有序運動。同行只要能悟出其要求，迎刃而解的話，新的流態(tài)化技術(shù)在制藥工業(yè)應(yīng)用前景會廣。
4小結(jié) 本文從流化床的基本概念入手，分析和比較了流化床在制藥工業(yè)應(yīng)用的現(xiàn)狀，也闡述了幾種流化床設(shè)備的特點，同時，對流化床技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用前景作了探討。筆者拋磚引玉地陳述，使人們正視目前流化床技術(shù)及設(shè)備應(yīng)用的現(xiàn)狀，好地把各自流化床設(shè)備升級換代，把流態(tài)化這一經(jīng)典的技術(shù)發(fā)揚光大，使流態(tài)化性能會延伸出其它的應(yīng)用。同時推動國內(nèi)流化床技術(shù)及設(shè)備能趕超世界科學(xué)水平。
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